来那度胺联合利妥昔单抗（后称R2）在复发/难治性(R/R)滤泡淋巴瘤（FL）患者中有效，并且与利妥昔单抗单药治疗相比可显著延长PFS。作为一线治疗，R2同样显示出与免疫化疗相当的疗效结果，且毒性较小。 奥妥珠单抗是一种IgG1型重组、人源化和糖工程化II型抗CD20抗体，与利妥昔单抗相比，其介导的抗体依赖性细胞毒性更大，补体依赖性细胞毒性更低。在FL中，与一线利妥昔单抗相比，奥妥珠单抗联合化疗也可显著延长PFS。 基于上述结果，Franck Morschhauser等假设奥妥珠单抗联合来那度胺（后称GALEN联合方案）可以改善免疫效应细胞机制，将成为FL患者价值的一线治疗策略，并在2期研究中进行验证。结果发现来那度胺20 mg联合1000 mg奥妥珠单抗治疗R/R FL患者安全有效，86例可评估患者中68例(79%)在6个月诱导结束时缓解；2年PFS、DOR和OS率分别为65%、70%和87%。未出现非预期安全性信号，中性粒细胞减少是最常见的≥3级毒性，仅5%的患者发生发热性中性粒细胞减少。文章近日发表于《BLOOD》，同期纪念斯隆凯特琳癌症中心的Connie Lee Batlevi教授发表评论，现整理如下。无化疗滤泡淋巴瘤
研究设计
研究结果
患者
法国和比利时共入组100例患者，其中96例(96%)完成了所有6个诱导周期，4例患者在诱导期间因疾病进展(N = 2)或毒性(N = 2)中止治疗；73例(73%)完成2年维持治疗，16例患者在奥妥珠单抗和来那度胺维持治疗的第一年停药（8例因进展，4例因毒性，4例因其他原因），7例患者在奥妥珠单抗单药维持治疗的第二年停药（2例因进展，1例因毒性，4例因其他原因）。
患者特征总结见表1。入组时的中位年龄为60.5岁，45%为男性，75%的ECOG PS为0。风险因素方面，分别有17%、40%和43%的患者为低、中或高FLIPI评分。大多数患者为1-2级FL(91%)。值得注意的是，近三分之一的患者为大包块FL（即最大直径> 7 cm）。
在诱导期的6个28天/周期内，分别有79%和89%的患者接受了> 90%的来那度胺和obinutuzumab计划剂量，合并维持阶段后，数字分别降低至56%和76%。
疗效
根据IWG 1999标准，诱导结束时的CRR（主要终点）为47%，其中CR为20%，CRu为27%；PR率为45%，ORR为92%。次要终点，治疗结束时（诱导加维持期）的CRR和ORR分别为63%和79%。整个治疗期间的最佳CRR和ORR分别为77%和99%（表2）。
根据Lugano 2014版分类，诱导结束时的CRR为80%，ORR为94%（表3）。值得注意的是，根据IWG 1999标准，治疗结束时（即30个月后，CR30）的CRR为63%（表2）。
中位随访3.7年，估计的3年PFS率为82%、DOR率为83%、至下次抗淋巴瘤治疗（TNALT）率为85%、OS率为94%（下图A-D）。根据诱导期的来那度胺剂量强度（< 90或≥90%），未观察到显著缓解率或PFS持续时间差异，所有患者亚组的PFS也一致。
在98例可评估早期进展的患者中，14例患者(14%)在治疗开始后发生早期POD24，10例患者在疾病进展时活检发现3例患者出现组织学转化，证实POD24患者的后续OS较短（P< 0.0001）。
安全性
治疗期间最常报告的任何级别AE为乏力(51%)、中性粒细胞减少(48%)、便秘(42%)、咳嗽(36%)和腹泻（35%；表4）。
除中性粒细胞减少外，绝大多数AE为≤2级。47%的患者发生≥3级中性粒细胞减少，但仅2例患者出现发热性中性粒细胞减少；第二常见的≥3级事件为输注相关反应，但仅有3%的患者发生。诱导治疗期、维持治疗期和治疗后分别有21例、30例和14例患者发生至少1次SAE。
研究中75例患者中止治疗，最常见的治疗中止原因为中性粒细胞减少(37%)和感染(20%)、输注相关反应(17%)和皮肤反应(14%)。仅4%的患者发生肿瘤闪烁（Tumor flare），仅1%为3级。7例患者因毒性永久停止治疗。32例患者调整了来那度胺剂量，主要原因为中性粒细胞减少（26%）。
关于感染性AE，75%的患者在整个治疗期间至少发生1次感染，其中大多数为呼吸道感染，且未发现特定的发生时期差异（即诱导期、维持治疗的第一年或第二年）。仅8%的患者发生≥3级感染AE。
发生3起致死性AE，1例78岁女性在维持治疗的第一年死于肠腺癌，1例68岁男性在治疗完成后死于肺腺癌，1例70岁男性在诱导治疗第4周期后死于脓毒性休克。当地研究者认为所有事件均与来那度胺或奥妥珠单抗无关。
11例患者发生第二原发性恶性肿瘤(SPM)，其中1例患者出现2个第二原发恶性肿瘤（肺腺癌，随后乳腺癌），共观察到10次实体瘤和2次血液恶性肿瘤。当地研究者认为其中2例与研究治疗无关。
总的来说，本研究证实，对于高肿瘤负荷的初治滤泡淋巴瘤患者，奥妥珠单抗联合来那度胺用药6周期，随后一年联合维持治疗，以及一年的奥妥珠单抗单药维持治疗安全有效。
Connie Lee Batlevi教授评论
由于大多数滤泡淋巴瘤患者年龄较大且伴有多种合并症，可从治疗中获益，因此无化疗的治疗方案很有前景。
Bachy等开展的上述研究证实，奥妥珠单抗联合来那度胺的无化疗方案可带来持续的临床缓解。安全性方面，主要毒性为3级中性粒细胞减少，且通过生长因子支持治疗可以安全控制。其他副作用包括1-2级腹泻和便秘，以及奥妥珠单抗引起的1-2级输注反应。最终，在有经验的临床医生手中，100例患者中只有7例因为出现的副作用而停止治疗。Connie Lee Batlevi教授认为，这项研究是一线滤泡性淋巴瘤治疗的一个有前景的进展。
提高无化疗方案的可用性，如奥妥珠单抗和来那度胺治疗，还需要加强与与方案相关的费用支持和临床支持治疗。
基于优异的数据，利妥昔单抗+利那度胺和奥妥珠单抗+来那度胺均已纳入NCCN指南中滤泡性淋巴瘤的一线治疗。
参考文献
1.Emmanuel Bachy,et al. Obinutuzumab plus lenalidomide (GALEN) in advanced, previously untreated follicular lymphoma in need of systemic therapy.Blood . 2022 Apr 14;139(15):2338-2346. doi: 10.1182/blood.2021013526.
2. Connie Lee Batlevi.Chemotherapy-free regimens in frontline follicular lymphoma.Blood . 2022 Apr 14;139(15):2263-2264. doi: 10.1182/blood.2021015120.
